除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来；另外一个解决问题的思路，是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有：

1. 联合另一种免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤、肾癌、TMB高的结直肠癌；在TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

2. 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌一线治疗；在晚期小细胞肺癌、三阴性乳腺癌一线治疗中，三期临床试验已经成功，不就就会正式批准上市。在胃癌、肠癌等多种实体瘤中，也有不俗的数据。

3. 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

4. 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。

5. 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

6. 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

7. 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。
 

如何克服PD-1抑制剂耐药？

PD-1抑制剂有效的患者，一般疗效持久；然而，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是2点：

首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3或LAG-3代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体，就是最好的治疗方案。

其次，对于不能明确耐药原因的患者，可以参考上述列出的联合治疗策略，结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。