药物

简介

帕博利珠单抗是一种有效且高度选择性的IgG4/κ同种型的人源化单克隆抗体，可以直接阻断程序性细胞死亡受体-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1和2（PD-L1和PD-L2）之间的相互作。本研究主要目的为比较各组间的无进展生存期和总生存期。

试验

设计

研究药物：帕博丽珠单抗

对照药物：安慰剂

入组

瘤种

Her2阴性一线胃癌

方案号

MK3475-859

CFDA批件号

2018L03200

CDE登记号

CTR20182552

研究者

郑宇

刘振

入选

标准

1. 组织学或细胞学确诊为局部晚期、不可切除的或转移性胃或GEJ腺癌且已知PD-L1表达状态的受试者将入选本研究。

2. HER2阴性癌症。

HER2阴性的定义是：IHC（0或1+）或荧光原位杂交（FISH）阴性（HER2：CEP17比值<2）。FISH可以用当地可提供的、机构指南认为可接受的原位杂交（ISH）方法（例如DISH）替代。

人口统计学数据

3. 男性或女性。

4. 受试者签署知情同意书上时至少18岁（或当地法规认为可接受的年龄，以较大的年龄为准）。

男性受试者

5. 根据本研究方案附件5的详细规定，男性受试者必须同意在治疗期间及末次化疗用药后的180天内或帕博利珠单抗末次给药后120天内（以时间较长者为准）采取避孕措施，并且在此期间不能捐献精子。

女性受试者

6. 女性受试者如果不在妊娠期，不在哺乳期，而且至少符合以下一种情况，则可以参加研究：

a. 不是附件5定义的育龄妇女（WOCBP）。

或

b. 同意在治疗期间及末次化疗用药后180天内或帕博利珠单抗末次给药后120天内（以时间较长者为准）按照附件5的避孕指导采取避孕措施的WOCBP。

知情同意书

7. 受试者（或法定代表，如适用）提供参加研究的知情同意书。受试者还可能会提供对未来生物医学研究的同意意见。但是受试者可以参加主要试验，而不参加未来的生物医学研究。

其他入选标准

8. 有研究者根据RECIST  1.1评估的可测量疾病。位于既往放疗区域内的病灶如果证实发生进展，则认为其可测量。

注：整个研究期间，应使用完全相同的影像采集和处理参数。

9. 已提供既往未接受放疗时的肿瘤病灶的归档肿瘤组织样本或新鲜针吸活检或切除活检肿瘤组织样本。福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织块优于切片。新鲜活检样本优于归档的组织样本。

注：如果提交了未染色的切片，应当在切片制备后14天内送到检测实验室（关于肿瘤组织提交的详细信息，可参见“程序手册”）

10. 已提供足够用于PD-L1生物标志物分析的肿瘤组织标本。

注：必须在随机化之前提供肿瘤PD-L1表达状态。

11. 已提供用于MSI生物标志物分析的肿瘤组织样本。

12. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1（开始研究性治疗之前的3天内）（参考附件9）。

13. 有下面表格中定义的充分的器官功能（表4）。标本必须在开始研究治疗前10天内采集。

排除

标准

医疗情况

1. 患有鳞状细胞或未分化型胃癌。

2. 在随机化前28天内接受过大手术、开放性活检或重大创伤性损伤，或预期在研究性治疗期间接受大手术。

注：如果受试者曾做过大手术，那么，在开始研究性治疗之前，必须已从治疗毒性和/或并发症中充分恢复。

3. 已知有>1级周围神经病变。

4. 随机化或治疗分配前72小时内的尿液妊娠试验阳性的WOCBP（见附件5）。如果尿液妊娠试验结果为阳性或者不能确定为阴性，则要求进行血清妊娠试验。

注：如果筛选妊娠试验到研究性治疗首次给药的间隔时间超过72小时，则必须再做一次妊娠试验（尿液或血清），而且结果必须是阴性，受试者才能开始研究性治疗。

既往/合并治疗

5. 既往因局部晚期、无法切除的或转移性胃/GEJ癌接受过治疗。受试者可以既往接受过新辅助或辅助治疗，前提是这些治疗在随机化前至少6个月完成。

6. 既往接受过抗PD-1、抗-PD-L1或抗PD-L2药物的治疗或作用于另一种刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4、OX-40、CD137）的治疗。

7. 随机化前4周内，接受过全身抗癌治疗，包括研究性药物的治疗。

注：受试者既往治疗引起的所有AEs必须已经恢复到  ≤1级或基线水平。

8. 研究性治疗开始前的2周内，接受过放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇，而且没有发生过放射性肺炎。非中枢神经系统（CNS）疾病的姑息性放疗（≤2周的放疗）允许有1周的洗脱期。

9. 在试验用药物首次给药前30天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如，FluMist®））为减毒活疫苗，因此不允许使用。

既往/同期的临床研究经历

10. 当前正在参与或先前参与过试验用药物研究，或者在试验治疗首次给药前4周内使用过试验性器械。

注：已经进入临床试验随访期的受试者可以参与本项试验，条件是在前一种试验用药物末次给药4周后。

诊断评估

11. 具有免疫缺陷诊断或在正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10mg泼尼松等效药物）或试验治疗首次给药前7天任何形式的免疫抑制治疗。

12. 已知有另一种恶性肿瘤，目前正在进展，或过去5年内曾需要积极治疗。

注：不排除已接受可能治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）。

13. 已知有活跃的CNS转移和/或癌性脑膜炎。对于既往治疗过脑转移的受试者，如果影像学复查显示放射影像学稳定（即，没有进展的证据）至少4周（注，影像学复查应在研究筛选期间进行），临床稳定，而且在研究性治疗首次给药前至少14天内无需激素治疗，则可以参加研究。

14. 对帕博利珠单抗和/或任何辅料成分严重过敏（≥3级）。

15. 在过去的2年内患有需要全身性治疗的活动性自体免疫疾病（即，疾病修正药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用。

16. 具有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）病史或当前患有肺炎。

17. 有需要全身性治疗的活动性感染。

18. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。

注：不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求。

19. 已知有乙肝病史（定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg] 阳性）或已知有活动性丙肝病毒（定义为检出HCV RNA[定性]）感染。

注：不要求检测乙肝和丙肝，除非当地卫生监管机构强制要求。

20. 已知具有活动性结核（TB；结核杆菌[Bacillus tuberculosis]）病史。

21. 有可能对试验结果造成混杂、妨碍受试者参与研究的疾病史或疾病证据（如，已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症）、治疗史或实验室值异常的受试者，或研究者认为参加研究不符合患者最大利益。

注意：法国中心将对未经5-氟尿嘧啶或卡培他滨治疗的患者进行二氢吡啶脱氢酶（DPD）缺乏的系统检测。该研究应在给予5-氟尿嘧啶或卡培他滨之前进行。

22. 患有低钾血症的受试者（血清钾低于正常下限）。

23. 患有低镁血症的受试者（血清镁低于正常下限）。

24. 患有低钙血症的受试者（血清钙低于正常下限）。

25. 已知有精神疾病或药物滥用疾病会干扰受试者配合研究要求的能力。

其他排除标准

26. 从筛选访视开始直至末次化疗用药后180天内或帕博利珠单抗末次给药后120天内（以时间较长者为准），处于妊娠期或哺乳期，或预计在试验的预期持续期内怀孕或成为父亲。

27. 接受过同种异体组织/实体器官移植的受试者。

28. 已知对任何研究化疗药物（包括但不限于输注5-氟尿嘧啶或口服卡培他滨）和/或其任何赋形剂发生严重超敏反应（≥3级）。

29.

≥2级听力损失（两个连续波范围内25分贝）。

注意：对于服用顺铂的患者。

法国特定排除标准：

30. ECG入选标准中男性受试者QT/QTc间期超过450 msec，女性超过470 msec。

31. 在过去6个月内患有临床显著活动性心脏病或心肌梗塞的受试者，或患有心肺疾病的受试者，其排除了顺铂治疗的过度水合。

32. 接受5-FU或卡培他滨，且需要用苯妥英或索利夫定或其化学相关类似物（如溴夫定）治疗的受试者。