药物

简介

替雷利珠单抗（也称为BGB-A317）是一种针对PD-1的人源化IgG4变异型单克隆抗体，正处于用于治疗多种人类恶性肿瘤的临床开发。

试验

设计

研究药物：替雷利珠单抗+铂类+氟尿嘧啶类

对照药物：安慰剂+铂类+氟尿嘧啶类

入组

瘤种

胃或胃食管结合部腺癌

方案号

BGB-A317-305

CFDA批件号

2016L08019

CDE登记号

CTR20181841

研究者

郑宇

刘振

入选

标准

1. 可以提供书面的知情同意书，并且理解和遵循研究的要求。

2. 自愿签署知情同意书时为成人患者（≥18岁或符合当地规定的可接受年龄，以更大年龄为准）

3. 局部晚期不可切除或转移性经组织学检查确认胃或胃食管结合部腺癌。

4. 根据研究者按RECIST v1.1的评估结果，存在至少一个可测量的病灶。曾接受放疗的病灶或者接受过其他局部治疗的病灶如果出现疾病进展，可考虑作为可测量的病灶。

5. 既往未曾接受过全身治疗的局部晚期不可切除或转移性的胃/GEJ癌。备注：既往曾接受新辅助或辅助治疗的患者只要已结束治疗并且无复发或疾病进展至少6个月，则可以入选。

6. 患者必须能够提供肿瘤组织（FFPE组织块或大约15张[如果已获得MSI/MMR和HER2结果至少7张]新鲜切片、且未染色的FFPE玻片）及相应病理学报告。如果在临床上可行，新鲜活检样本是首选。如果无法获得存档样本，必须在基线期采集新鲜的肿瘤活检标本，对玻片的要求与存档肿瘤组织相同。PD-L1表达将在中心实验室进行评估，具有可评估的PD-L1结果的患者有资格入选。

7. 在随机之前7天内ECOG 评分 ≤ 1

8. 合适的器官功能，定义是在随机之前≤7天达到以下实验室检查结果：

a. 绝对中性细胞计数（ANC）≥ 1.5 x 109/L，血小板≥ 100 x 109/L，血红蛋白≥ 90 g/L。备注：患者在采集血样之前14天内不得接受过输血或生长因子支持。

b. 血清肌酐≤ 1.5 x 正常范围上限（ULN）或估计的肾小球滤过率≥ 60 mL/min/1.73 m2

c. 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5 x ULN。

d. 血清总胆红素≤1.5 x ULN（Gilbert综合征患者若总胆红素< 3 x ULN则可以入组）。

e. 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，并且PT值处于抗凝剂的预期治疗范围内。

f. 活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 x ULN。

g. 白蛋白 ≥ 3.0 g/dL或30 g/L。

9. 非活动性/无症状的携带者、慢性或活动性HBV感染患者需要满足下述标准：在筛选期HBV DNA <500 IU/ml (or  2500 copies/mL)。筛选期已经治愈的HCV感染的患者可以入组。

Eligible

HBV

HBsAg (-)

HBsAg (+) and

HBV DNA < 500 IU/mL (or 2500 copies/mL)

HCV

HCV Ab (-)

HCV Ab (+) and HCV RNA (-)

10. 具有生育能力的女性必须在随机前7天内的尿液或血清妊娠检测为阴性，并且须同意在研究期间以及在最后一次替雷利珠单抗或安慰剂给药后至少120天内 和最后一次化疗给药后至少180天内采取高效的避孕措施。

11. 未绝育的男性须同意在研究期间及最后一次替雷利珠单抗或安慰剂给药后至少120天内和最后一次化疗给药后至少180天内采取高效避孕措施。

排除

标准

1. 患者患有鳞状细胞或未分化的或其它组织学类型的胃癌。

2. 活动性软脑膜疾病或不受控的脑转移。如果患者怀疑脑转移或者确认脑转移的患者，只要没有症状并且影像学检查结果稳定，在随机之前≥ 4周无需皮质类固醇治疗，则可以入组。

3. 有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者（附录5）。

备注：以下疾病的患者不被排除，可以进入进一步筛选：

a. 控制的1型糖尿病

b. 甲状腺机能减退（如果仅用激素替代疗法可以控制）

c. 控制的乳糜泻

d. 无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风，牛皮癣，脱发）

e. 其它任何在没有外部触发因素的情况下预期不会复发的疾病

4. 在随机之前≤ 2年内有任何活动性恶性肿瘤，除外本试验中正在研究的特定癌症以及已经治愈的局部复发性癌症（例如已切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，宫颈或乳腺原位癌）。

5. 在随机分组前7天内存在不可控制的、需要频繁引流的胸腔积液、心包积液或腹水（允许积液细胞学检查确认）。

6. 随机分组前3个月内出现胃肠道（GI）的临床显著出血。

7. 在随机前6个月内曾发生胃肠穿孔和/或瘘管

8. 有临床意义的肠梗阻

9. 诊断为HER2阳性的胃或GEJ腺癌

10. 在随机之前≤ 14天内需要用皮质类固醇（剂量高于10 mg/日的强的松或同类药物同等剂量）或其它免疫抑制剂全身治疗的患者。

备注：目前或之前曾使用过以下任何类固醇方案的患者可以入选：

a. 肾上腺素替代性类固醇（强的松≤10mg/日或同类药物同等剂量）

b. 全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇。

c. 短期（≤ 7天）使用皮质类固醇，用于预防（例如，用于预防造影剂过敏或针对特定化疗的止吐剂）或用于治疗非自身免疫病症（例如由接触性过敏原引起的延迟型超敏反应）。

11. 有以下疾病病史：间质性肺病、非感染性肺炎或不可控的全身疾病包括糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺病等。

备注：放疗引起的肺炎如果被确认为稳定（过了急性期）并且无复发的风险，则可以进入随机。可能会要求有重度但稳定的放疗引起的肺炎的患者进行常规的肺功能检查。

12. 需要给予全身抗细菌药、抗真菌药或抗病毒治疗的重度慢性或活动性感染，包括结核感染等。

13. 已知有HIV感染史。

14. 有以下任何心血管风险因素：

a. 在随机之前≤ 28天内出现心源性胸痛，定义为限制日常生活器具性活动的中度疼痛。

b. 随机之前≤ 28天内曾出现有症状的肺栓塞

c. 随机之前≤ 6个月内曾发生急性心肌梗塞

d. 在随机之前≤ 6个月内有达到纽约心脏病协会III或IV级的任何心力衰竭史。

e. 在随机之前≤ 6个月内曾发生≥2级的室性心律失常

f. 在随机之前≤ 6个月内曾发生脑血管意外（CVA）

15. 在随机之前2个月内体重下降≥ 20%

16. 在随机之前28天内或5个半衰期内（以更短者为准，但至少14天）曾接受：免疫治疗（如白介素、干扰素、胸腺素等）或任何试验治疗；在随机之前28天内曾接受试验医疗器械。

17. 在随机之前14天内曾接受：任何用于控制癌症或提高免疫力的中草药或中成药

18. 在随机之前14天内曾进行姑息性放疗

19. 既往曾接受抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或任何其它特定靶向T细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物治疗。

20. 在随机之前28天内接受过大手术，除非手术是微小创伤的（例如经外周静脉穿刺中心静脉置管[PICC]）。

21. 既往曾进行异基因干细胞移植或者器官移植。

22. 曾有对其它单克隆抗体或研究治疗方案中的任一药物有严重超敏反应史。

23. 已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷

24. 发生毒性（既往抗癌治疗引起的）的患者尚未恢复到基线水平或稳定，除非是不被认为是可能的安全性风险的AE（如脱发或特定实验室异常）。

25. 在随机之前4周内曾接种活疫苗。

备注：季节性流感疫苗通常是灭活疫苗，允许使用。鼻腔内使用的疫苗是活疫苗，不允许使用。

26. 存在研究者认为不利于研究药物给药或影响药物毒性或不良事件解读的潜在医学状况或酒精/药物滥用或依赖，或者研究者判断该患者在研究期间缺乏依从性。