阿斯利康（AstraZeneca）与合作伙伴第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日联合公布了HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）阳性注册随机对照II期DESTINY-Gastric01试验的详细结果。该试验在先前接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗[trastuzumab]和化疗）后病情进展的HER2阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌患者中开展，数据显示：与化疗相比，Enhertu在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）方面均显示出统计学上显著和临床上有意义的改善。
值得一提的是，Enhertu是第一个显示在先前接受过治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中显著提高总生存期（OS）的HER2靶向疗法。胃癌是癌症死亡的第三大原因，转移性疾病的5年生存率仅为5%。大约五分之一的胃癌是HER2阳性。目前，对于接受曲妥珠单抗治疗后病情进展的HER2阳性转移性胃癌患者和复发患者，治疗方案有限，尚无获批的HER2靶向方案。
基于DESTINY-Gastric01试验的数据，美国FDA在上个月授予了Enhertu治疗HER2阳性胃癌的突破性药物资格（BTD）。目前，Enhertu治疗HER2阳性胃癌在日本已提交新适应症申请，如果获得批准，Enhertu将成为治疗HER2阳性胃癌的第一个ADC药物，将为这类癌症带来有意义的治疗进步。
此次公布的DESTINY-Gastric01试验数据显示：通过独立中央审查（ICR）评估确定的ORR，Enhertu单药治疗（6.4mg/kg）为42.9%、而研究调查员选择的化疗（紫杉醇或伊立替康）为12.5%。Enhertu组有10例完全缓解（CR）和41例部分缓解（PR）、而化疗组无CR、7例PR。Enhertu组确认的疾病控制率（DCR）为85.7%、化疗组为62.5%，确认的缓解持续时间（DoR）分别为11.3个月和3.9个月。
在预先指定的中期分析中，Enhertu组与化疗组相比，死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu组中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。Enhertu组一年OS率估计为52.1%、化疗组为28.9%。
该研究中，Enhertu的安全性和耐受性与I期胃癌试验和先前报道的Enhertu试验一致。
DESTINY-Gastric01试验的首席调查员、日本国立癌症研究中心东医院胃肠肿瘤科主任Kohei Shitara医学博士表示：“HER2阳性转移性胃癌患者，一旦在最初使用抗HER2方案治疗后病情进展，选择非常有限，并且没有批准的HER2靶向疗法。根据DESTINY-Gastric01试验取得的令人信服的结果，Enhertu有潜力成为这些患者的新护理标准。”
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示：“在DESTINY-Gastric01试验中，Enhertu与化疗相比缓解率高出3倍以上。此外，接受Enhertu治疗的患者中有一半以上在治疗一年时仍存活，而接受化疗的患者中不到三分之一。胃癌中的这些结果可能有助于进一步确定Enhertu在多种HER2靶向癌症预后中的作用。”
Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。
2019年12月，Enhertu在美国获得全球首批：FDA加速批准Enhertu，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。在日本，Enhertu于2020年3月获得日本厚生劳动省（MHLW）有条件早期批准，用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者（限用于对标准治疗无效或不耐受的患者）。今年5月，第一三共向MHLW提交了Enhertu治疗HER2阳性转移性胃癌的补充新药申请（sNDA），该sNDA将在6个月时间表内完成快速审查。
业界对Enhertu的商业前景非常看好，医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到20亿美元。
值得一提的是，Enhertu是第一个显示在先前接受过治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中显著提高总生存期（OS）的HER2靶向疗法。胃癌是癌症死亡的第三大原因，转移性疾病的5年生存率仅为5%。大约五分之一的胃癌是HER2阳性。目前，对于接受曲妥珠单抗治疗后病情进展的HER2阳性转移性胃癌患者和复发患者，治疗方案有限，尚无获批的HER2靶向方案。
基于DESTINY-Gastric01试验的数据，美国FDA在上个月授予了Enhertu治疗HER2阳性胃癌的突破性药物资格（BTD）。目前，Enhertu治疗HER2阳性胃癌在日本已提交新适应症申请，如果获得批准，Enhertu将成为治疗HER2阳性胃癌的第一个ADC药物，将为这类癌症带来有意义的治疗进步。
此次公布的DESTINY-Gastric01试验数据显示：通过独立中央审查（ICR）评估确定的ORR，Enhertu单药治疗（6.4mg/kg）为42.9%、而研究调查员选择的化疗（紫杉醇或伊立替康）为12.5%。Enhertu组有10例完全缓解（CR）和41例部分缓解（PR）、而化疗组无CR、7例PR。Enhertu组确认的疾病控制率（DCR）为85.7%、化疗组为62.5%，确认的缓解持续时间（DoR）分别为11.3个月和3.9个月。
在预先指定的中期分析中，Enhertu组与化疗组相比，死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu组中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。Enhertu组一年OS率估计为52.1%、化疗组为28.9%。
该研究中，Enhertu的安全性和耐受性与I期胃癌试验和先前报道的Enhertu试验一致。
DESTINY-Gastric01试验的首席调查员、日本国立癌症研究中心东医院胃肠肿瘤科主任Kohei Shitara医学博士表示：“HER2阳性转移性胃癌患者，一旦在最初使用抗HER2方案治疗后病情进展，选择非常有限，并且没有批准的HER2靶向疗法。根据DESTINY-Gastric01试验取得的令人信服的结果，Enhertu有潜力成为这些患者的新护理标准。”
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示：“在DESTINY-Gastric01试验中，Enhertu与化疗相比缓解率高出3倍以上。此外，接受Enhertu治疗的患者中有一半以上在治疗一年时仍存活，而接受化疗的患者中不到三分之一。胃癌中的这些结果可能有助于进一步确定Enhertu在多种HER2靶向癌症预后中的作用。”
Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。
2019年12月，Enhertu在美国获得全球首批：FDA加速批准Enhertu，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。在日本，Enhertu于2020年3月获得日本厚生劳动省（MHLW）有条件早期批准，用于治疗HER2阳性、不可切除性或转移性、在先前化疗后复发的乳腺癌患者（限用于对标准治疗无效或不耐受的患者）。今年5月，第一三共向MHLW提交了Enhertu治疗HER2阳性转移性胃癌的补充新药申请（sNDA），该sNDA将在6个月时间表内完成快速审查。
业界对Enhertu的商业前景非常看好，医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，Enhertu在2024年的销售额预计将能够达到20亿美元。