随着PD-1陆续登陆国内抗肿瘤药市场，肿瘤免疫治疗（IO,Immune Oncology）这一热词频繁出现在人们的视野中，大量免疫联合其他疗法的研究也在如火如荼的进行中。
在所有联用疗法中，免疫联合抗血管生成疗法能通过改善恶劣的肿瘤微环境，将肿瘤细胞为自己量身打造的战场改造成利于免疫细胞杀伤肿瘤的战场，而抗血管生成药物或许就是这个改造战场的奇兵。
自Nivolumab成为第一个被批准用于恶性肿瘤治疗的PD-1/PD-L抑制剂以来，IO的兵器库便在不断发展和扩大。Pembrolizumab和Atezolizumab等在内的多种PD-1/PD-L1通路的药物也相继被研发成功。
众所周知，促血管生成因子（如VEGF）的分泌会对免疫效应产生抑制作用，如上文所述，VEGF产生或诱导了MDSCs，TAMs和Treg等免疫抑制相关细胞，打破免疫动态平衡，向免疫抑制发展。
因此，拮抗VEGF或破坏VEGF信号传导的抗血管生成药物，对免疫效应具有正向增强的作用。具体的机制除了通过拮抗VEGF或破坏VEGF信号传导以外，还有：
通过提升组织灌注（tissue perfusion）和免疫细胞对肿瘤的浸润，进而提升IO的效果。
促进TME中非细胞组分逆转而改善TME：肿瘤血管渗透性的提升和淋巴脉管的减少会造成肿瘤间质液压升高，使得免疫效应细胞更加难于进入肿瘤组织，而主要围绕在肿瘤组织的边缘。
肿瘤血管正常化的另一个潜在收益对象是肿瘤内淋巴管。因为升高的肿瘤间质液压会使肿瘤内淋巴管受到挤压或发生缠绕，这不利于抗原呈递过程，会降低免疫系统对肿瘤的免疫作用。
逆转TME中过高的离子浓度，这些离子主要来自细胞更新以及肿瘤细胞外排离子未被及时转移，离子的失衡状态直接抑制了效应T细胞发挥功能。
因此，提升IO疗效，可从肿瘤血管正常化入手，诱导肿瘤血管的内皮细胞腔表面分泌粘附性分子，促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润，改善TME，最终解除免疫抑制。
在血管正常化研究中，VEGF-VEGFR是最常见，出现频率最高的靶点。抑制VEGF/VEGFR的策略主要有减少活性VEGF的游离浓度和破坏VEGFR的信号系统 。根据该策略，针对该靶点的药物主要有单抗类药物和TKI两类，在我国批准上市的药物中，这两类的代表药物分别为拮抗VEGF的贝伐单抗和抑制VEGFR2的TKI阿帕替尼。
从有效性，安全性和药物经济学的三个维度来看，这两种用药方案都具备在国内市场被批准成为IO+抗血管生成疗法的潜力。
《我不是药神》引起全民对抗癌药物的价格关注，如今随着国家医保谈判、药企降价等福利到来，国际大药企的抗癌药都开始走“亲民”路线。
对于现今就能够负担起PD-1药物的患者而言，在自身条件符合治疗方案要求的前提下，联用抗血管生成药物，可能是性价比非常高的选择。联用方案总花费在免疫治疗花费的基础上提高10%-30%，若能带来显著更长的PFS甚至OS，成本效益比佳，那么有望成为未来临床上常见的方案。
